Тотальная внутривенная анестезия пропофолом по целевой концентрации

(Обзор литературы; первый опыт клинического применения)

А.А.БУНЯТЯН, Е.В.ФЛЕРОВ, В.И.СТАМОВ, К.М.ТОЛМАЧЕВ


           На всем пути развития анестезии два основных метода - ингаляционная и внутривенная анестезии постоянно совершенствуясь и конкурируя, находили своих сторонников и противников. Исторически сложилось так, что ингаляционная анестезия, появившаяся раньше внутривенной, развилась от маски Schimmelbusch до современных испарителей обеспечивающих стабильную глубину анестезию. Современные испарители обеспечивают точную подачу ингаляционных анестетиков, автоматически компенсируя изменения температуры, давления и потока газов. Важной ступенью развития ингаляционной анестезии стало появление в операционных газоанализаторов, измеряющих концентрацию анестетика в конце выдоха. Именно современные испарители и газоанализаторы до настоящего времени позволяли ингаляционной анестезии одерживать несомненную победу над внутривенной. Главным достоинством ингаляционной анестезии является то, что анестезиолог, имея информацию о концентрации анестетика в конце выдоха и с какой-то долей приближения в крови, сопоставляя её с клиническими симптомами, осуществляет оптимальный контроль глубины анестезии. Постоянный неинвазивный мониторинг концентрации ингаляционных анестетиков позволяет анестезиологу в условиях индивидуальных фармакокинетических и фармакодинамических вариаций вести анестезию по отношению концентрация- эффект.


           Что касается внутривенной анестезии, то мы до сих пор, применяя внутривенные анестетики, основываемся на дозах (мг на кг веса), что при переносе на ингаляционную анестезию сопоставимо с рекомендацией применения фторотана в дозе 0.5 мл на кг веса больного. Широко распространённой практикой является многократное болюсное введение препаратов. Автоматические шприцы позволяющие вводить препараты в широком диапазоне инфузионных скоростей, несомненно, являются более прогрессивной методикой. Однако поддержание оптимальных условий анестезии в условиях постоянно меняющейся степени хирургической агрессии даже с применением управляемых вручную автоматических шприцов затруднено.

           Разработанные болюсно-инфузионные схемы (известная схема "десять- восемь- шесть" для пропофола (1) ) хороши только для стандартных условий и часто недостаточны для поддержания адекватной анестезии. И, тем не менее, во многих клинических ситуациях желательно проведение внутривенной анестезии. Последняя предпочтительна при проведении некоторых диагностических процедур, таких как ларингоскопия и бронхоскопия, в лёгочной хирургии, когда трудно или невозможно применить ингаляционную анестезию(2).

           Ингаляционные анестетики необходимо избегать у пациентов с риском развития злокачественной гипертермии (3). Необходимо также помнить о загрязнении окружающей среды (разрушение озонового слоя атмосферы (4) ) и неблагоприятном воздействии ингаляционных анестетиков на медицинский персонал (5). Несмотря на безопасность у большинства пациентов такой ингаляционный анестетик как фторотан, может быть причиной гепатитов (6). Многие ингаляционные анестетики метаболизируются с образованием ионов фтора и трифторуксусной кислоты, что необходимо учитывать у пациентов с почечной недостаточностью. Увеличение продукции флюоридных ионов было отмечено при применении севофлюрана (7) и длительной анестезии изофлюраном (8). Послеоперационные рвота и тошнота более часты после ингаляционной анестезии, чем после тотальной внутривенной анестезии, особенно при использовании пропофола (9).

           Фармакокинетический и фармакодинамический профили современных короткодействующих внутривенных анестетиков, аналгетиков и релаксантов, таких как пропофол, алфентанил, суфентанил, ремифентанил и мивакрон легко позволяют титровать дозу препарата для достижения желаемого эффекта у данного пациента. Результатом этого является достижение стабильной анестезии и быстрого выхода из неё. Всё более растёт интерес к тотальной внутривенной анестезии. В рамках Европейской ассоциации обществ анестезиологов создано общество тотальной внутривенной анестезии (EUROSIVA. Основные достоинства тотальной внутривенной анестезии (TIVA) сформулированы Sear J.W. (10) следующим образом. Современная TIVA позволяет:

           - обеспечить высококачественные условия анестезии
           - избежать продукции флюоридных ионов, связанной с применением некоторых ингаляционных анестетиков
           - избежать перерастяжения наполненных воздухом пространств тела пациента и создать оптимальные условия для                          оперирующего хирурга
           - избежать послеоперационной диффузионной гипоксии
           - уменьшить частоту послеоперационной рвоты и тошноты
          -  минимизировать риск злокачественной гипертермии
           - избежать токсических эффектов низких концентраций ингаляционных анестетиков на персонал операционной.

           За последние 20 лет этомидат, мидазолам и пропофол были внедрены в клиническую практику для индукции и поддержания анестезии. Из них последний - Диприван (пропофол)- появившийся в1986 году, благодаря своим уникальным фармакокинетическим свойствам все более привлекает внимание анестезиологов. Фармакокинетика пропофола была тщательно изучена на добровольцах и больных с различной патологией при применении его в различных дозировках и по различным инфузионным схемам(11). Большинство исследователей сходится во мнении, что снижение концентрации пропофола в крови после достижения её пика описывается трёхэкспоненциальным уравнением независимым от размера болюса. Трёхкомпартментная модель необходима для адекватного описания первичного распределения, перераспределения и элиминации пропофола (Рис 1).


Рис. 1. Трёхкомпартментная модель с введением препарата в центральный компартмент (Vc), распределением в поверхностный (V2) и удаленный (V3) компартменты. К12, К21, К13 и К31 межкомпартментные постоянные времени управляющие рапределением препарта, а К10 постоянная времени элиминации препарата.
Выведение из центрального компартмента описывается трёхэкспоненциальным уравнением, где А, В, С сдвиги от оси Y, а a, b, g наклоны составляющих кривых.

           Время полувыведения в фазу первичного распределения коротко и находится в пределах 2-3 мин., в промежуточную фазу распределения оно равно 30-60 мин. Терминальная фаза выведения пропофола более длительна и время полувыведения составляет 3-8 часов. Центральный объём первичного распределения (V1) непосредственно после инъекции составляет около 228 мл/кг. Клиренс пропофола сходен или превышает печеночный кровоток, что подтверждает внепеченочный путь биотрансформации. Чрезвычайно важно, что в клинических дозах форма нисходящего колена фармакокинетической кривой не зависят от применяемой дозы, а производные фармакокинетические параметры сходны в больших пределах дозировок.

        При инфузии препарата нагрузочная доза (Д нагр.) вычисляется довольно просто, исходя из желаемой концентрации (К цель) пропофола в крови и объёма первичного распределения.

Д нагр = К цель · Vс


           Поддерживающая инфузионная скорость вычисляется более сложно и включает дозу препарата компенсирующую клиренс его и временные межкампартментные потери управляемые постоянными времени т.е. коэффициентами К12, К21, К13 и К31.

Поддерживающая инфузионная скорость (t)

= К цель · Vс (К10+[К12е-К21.t] + [К 13е-К31.t])

           Ясно, что вычисление подобных уравнений и управление инфузионным шприцем постоянно на протяжении всей инфузии препарата невозможно без применения вычислительной техники. Разработки программного обеспечения, позволяющего управлять двигателем инфузионного шприца для достижения желаемой концентрации препарата в крови начались еще в восьмидесятые годы. В 1983 году Schuttler et al. разработали программу компьютерного моделирования динамики концентрации препаратов для внутривенной анестезии (IVA-SIM) и систему управления инфузионным шприцем для тотальной внутривенной анестезии (CATIA), основанную на ней(12). Дальнейшие работы академических центров и, особенно, университета Глазго поддержанные фирмой Zeneca Pharmaceuticals, позволили в 1996 году создать систему "Diprifusor" TCI, представляющую собой микропроцессорную плату с программой фармакокинетической модели для управления серийным автоматическим шприцом.

           Фармакокинетические параметры, используемые в программном обеспечении "Diprifusor", представлены в таблице 1.

Табл. 1. Фармакокинетические параметры пропофола, используемые в программном обеспечении системы "Diprifusor" TCI (© Университет Глазго).


           Термин внутривенная анестезия по целевой концентрации (Target Controlled Infusion, TCI) используется для обозначения нового способа применения препарата, который упрощает технику его в/в введения и улучшает контроль за действием препарата. Анестезиолог, используя технику анестезии с инфузией пропофола по целевой концентрации, просто меняет целевую концентрацию, а система "Diprifusor" TCI автоматически управляет скоростью инфузии пропофола для достижения желаемой концентрации пропофола в крови, т. е. глубины анестезии.

           Система анестезии с инфузией пропофола по целевой концентрации (ИЦК) не является системой полного компьютерного контроля анестезии, т.е. системой с обратной связью. Обратная связь осуществляется анестезиологом проводящим анестезию. При использовании ИЦК анестезиолог управляет целевой концентрацией препарата, ориентируясь на клинические симптомы глубины анестезии или более сложные методы мониторинга. Вместо расчёта и установки инфузионной скорости в размерности мг/кг/час анестезиолог вводит следующее:

           - вес пациента
           - возраст пациента
           - требуемую концентрацию препарата (целевую концентрацию пропофола в крови - мкг/мл).


           Таким образом, управление анестезией с инфузией пропофола по целевой концентрации просто для практического анестезиолога. Однако, эта простота обеспечена компьютерной поддержкой, практически реализующей комплексные фармакокинетические и программные разработки исследователей ряда академических групп. Систему "Diprifusor" TCI можно рассматривать как интеллектуальную инфузионную систему, которая во время вводной анестезии, используя фармакокинетическую модель, вычисляет нагрузочную дозу, включает высокую (до 1500 мл в час) скорость до достижения целевой концентрации препарата в крови. Далее автоматически поддерживает выбранную целевую концентрацию, постоянно уменьшая скорость инфузии для компенсации неизбежной кумуляции препарата. Целевая концентрация может быть изменена анестезиологом в любой момент времени. Выбор более высокой концентрации ведёт к назначению болюса и увеличению скорости инфузии. Выбор анестезиологом более низкой концентрации сопровождается выключением мотора шприца и, после модельно вычисленного достижения новой целевой концентрации, назначением более низкой инфузионной скорости.

           Целевая, вычисляемая и эффективные концентрации пропофола отображаются на дисплее автоматического шприца. Наиболее интересна последняя, которая позволяет оценить изменение концентрации в эффекторной зоне, т.е. в мозгу. Понятно, что наступление анестезии предполагает достижение необходимой концентрации анестетика в мозгу. Имеется определённая задержка между достижением некоторой концентрации препарата в крови и наблюдаемыми клиническими эффектами влияния на центральную нервную систему. Задержка связана с переходом препарата гемато- энцефалического барьера и различной концентрацией препарата в крови и мозгу. Теоретически, медленная индукция с соответствующими низкими инфузионными скоростями препарата приводит к минимизации градиента концентраций в крови и мозгу из-за более длительного времени уравновешивания(13). С высокой концентрацией пропофола в крови связывается развитие неблагоприятных гемодинамических эффектов пропофола. В системе "Diprifusor" TCI реализована возможность программированного удлинения периода индукции, что позволяет при одинаковых или даже более низких целевых концентрациях в крови получать более высокие эффективные концентрации (Рис.2)(14).


Рис. 2. Динамика концентрации пропофола в крови и эффективной концентрации при установке времени индукции 0 мин (болюс), 5 мин и 10 мин.

 


Рис. 3. Основные компоненты системы "Diprifusor" TCI инфузии пропофола по целевой концентрации.

           Основными элементами системы инфузии пропофола по целевой концентрации является (Рис. 3):

           - электронная плата "Diprifusor" TCI, включающая:
                      + компьютерную программу, реализующую фармакокинетическую модель со специфическими параметрами                                       препарата
                      + алгоритм контроля инфузионной скорости
                      + систему коммуникации плата - двигатель шприца
                      + систему автоматического распознавания соответствующего шприца-ампулы с диприваном
           -автоматический шприц
           -пользовательский интерфейс для ввода данных пациента и целевой концентрации препарата.


           При проведении ИЦК должен быть гарантирован венозный доступ (канюля диаметром не менее 18G), проходимость дыхательных путей (воздуховод, лярингеальная маска, интубационная трубка), а также достаточная подача газа для обеспечения адекватной концентрации кислорода на вдохе.

           В настоящее время три фирмы Greseby Medical (Англия), Vial Medical (Франция) и ALARIS Medical Systems (Англия) производят автоматические шприцы со встроенной системой "Diprifusor" TCI. Для проведения ИЦК необходимо использовать одноразовые ампулы- шприцы ("Diprivan" Pre-Filled Syringe) со специальным электронным ярлыком, разрушаемым при окончании инфузии, что даже в Российских условиях предотвращает его повторное использование.

           Системы инфузии пропофола по целевой концентрации оценивались в исследовательских работах поддержанных фирмой Zeneca Pharmaceuticals с двух точек зрения: сравнение предсказанной (вычисленной) концентрации препарата с измеренной и клинической оценки системы. В различных исследованиях было показано, что при проведении анестезии с инфузией пропофола по целевой концентрации, предсказанная концентрация препарата коррелирует с измеренной с коэффициентом 0.95, а средняя ошибка предсказания (Bias) и средняя абсолютная ошибка предсказания (Precision) меньше, чем при ингаляционной анестезии изофлюраном (см. Табл. 2) (14).

Табл. 2. Значения средней систематической ошибки определения и средней абсолютной ошибки разброса данных предсказания по концентрации изофлюрана на вдохе и выдохе концентрации изофлюрана в крови и те же параметры предсказания концентрации пропофола в крови по целевой концентрации при ИЦК.


           Более высокая точность предсказания концентрации пропофола при нуле инфузионной скорости объясняется меньшей ошибкой определения пропофола в крови связанной с неадекватным смешиванием препарата при быстрых скоростях инфузии.

           Клиническая оценка метода ИЦК проведенная рядом авторов(15 - 21) показала, что ИЦК обладает рядом преимуществ перед анестезией пропофолом с ручным управлением инфузионным шприцом. Удобство использования характеризуется:

           - простотой управления
           - лёгкостью титрования уровня анестезии
           - отображением текущей, вычисленной концентрации пропофола в крови
           - предсказанием времени пробуждения пациента при прекращении инфузии
           - компенсацией прерывания инфузии (смена шприца)
           - отсутствием необходимости проведения сложных вычислений инфузионных скоростей и введенных доз во время                           анестезии.

           Всё это обеспечивает хороший контроль глубины в сочетании со стабильностью анестезии и адекватным управлением параметрами гемодинамики и дыхания.

           В результате клинических исследований выработаны рекомендации по целевым концентрациям в различных клинических ситуациях. У взрослых пациентов (до 55 лет) без премедикации используемая целевая концентрация для индукции колеблется от 4 до 8 мкг/мл. У пациентов с премедикацией начальная концентрация не превышает 4мкг/мл, у пациентов без премедикации можно начинать с 6мкг/мл. Более низкие начальные целевые концентрации нужно использовать у больных старше 55 лет и у пациентов с высокой степенью анестезиологического риска. Поддерживающие концентрации находятся в пределах от 3 до 6 мкг/мл.

           Аналогично понятию минимальная альвеолярная концентрация (МАС) для анестезии по целевой концентрации вводится параметр EC50 - концентрация анестетика в крови, предотвращающая двигательную реакцию на разрез кожи у 50 % пациентов. Как показал Davidson et al. (15), ЕС50 для пропофола у пациентов получающих только кислород составляла 6.0 мкг/мл, ЕС95 - 6.2 мкг/мл, при дыхании 67 % закиси азота эти концентрации снижались до 4.5 и 4.7 соответственно.

           Работы Vuyk (22) свидетельствуют о значительной интерференции пропофола и применяемых аналгетиков. Пропофол изменяет метаболизм опиоидов с увеличением концентрации их в плазме. В свою очередь, такие опиоиды как алфентанил увеличивают концентрацию пропофола, уменьшая объём распределения и клиренс пропофола. Применение опиоидов в клинических концентрациях уменьшает ЕС50 и ЕС95 пропофола. При инфузии фентанила эти параметры составляют 3.4-5.4 соответственно; алфентанила 3.2-4.4; суфентанила 3.3-4.5; снижаясь при инфузии нового опиоида короткого действия ремифентанила до 2.2-2.8 мкг/мл.

           Исследование ИЦК в сравнении с ручным управлением инфузией пропофола в мультицентрическом исследовании, включившем 19 госпиталей Голландии показало, что 68% анестезиологов считают более высоким качество анестезии с применением ИЦК. В этом же исследовании 68.4% анестезиологов, сравнивая свой опыт ингаляционной анестезии с ИЦК, отдают предпочтение последней. 26.3% предпочитают ингаляционную анестезию, а 5.3% не видят особых различий (16).

           В заключении необходимо подчеркнуть, что анестезия с ИЦК никак не уменьшает необходимый уровень мониторинга состояния пациента. Более того, дальнейшее совершенствование ИЦК авторами метода видится в разработке систем с обратной связью на основе применения более сложных методов оценки глубины анестезии, таких как слуховые вызванные потенциалы, спектральный и биспектральный анализ(23).

           Осенью 1998 мы получили от фирмы Zeneca Pharmaceuticals автоматический шприц Vial Master TCI. Перед нами была поставлена задача оценить методику ИЦК в общей хирургии и сопоставить вычисленные и эффективные концентрации пропофола с параметрами спектрального анализа ЭЭГ.

           Методика была применена у 21 пациента (13 женщин и 8 мужчин; средняя масса тела 73.4 кг) в физическом состоянии ASA 1-11 для анестезии при проведении общехирургических операций (грыжесечение; эндоскопическая холецистэктомия). Первая тотальная внутривенная анестезия пропофолом с ИЦК была проведена 22-09-98 г.

Методика анестезии


           Премедикация: седативные на ночь, утром (за 40 минут) промедол, атропин внутримышечно в стандартных дозировках. Индукция: одновременно - инфузия фентанила в дозе 5-7 мкг/кг/час с помощью автоматического шприца Gresby 3100 и пропофола с целевой концентрацией от 2 до 4 мкг/мл c помощью шприца Vial Master TCI. После засыпания больного - миорелаксант: атракуриум (0.6 мг/кг) или мивакрон (0.2 мг/кг). Интубация или установка лярингеальной маски, ИВЛ газовой смесью воздух - кислород (FiO2 0.4) с поддержанием ЕТСО2 в пределах 35-37 мм рт. ст.. Поддержание: продолжение инфузии фентанила со скоростью 5 мкг/кг/час, прекращение её приблизительно за 20 мин до окончания операции; управление целевой концентрацией пропофола по фармакодинамической реакции пациента; по достижении 10% нервно-мышечной проводимости - инфузия релаксанта с помощью автоматического шприца Perfusor E (Braun, Германия) со скоростью необходимой для поддержания нервно-мышечной проводимости в пределах 5 ± 4 %, за 10-15 мин до окончания операции выключение инфузии; удаление лярингеальной маски или экстубация при ТОF не менее 75%.

Мониторно-компьютерное оборудование


           Для поминутного неинвазивного контроля артериального давления и сатурации гемоглобина артериальной крови использовали прибор CritiCare 507 O. Биоэлектрическую активность мозга (правое лобно-затылочное отведение) регистрировали с помощью монитора МХ-03. Газоанализатор Capnomac (Datex-Ohmeda) использовали для управления объёмом вентиляции и контроля состава газовой смеси. Акселлерометрический контроль нервно-мышечной проводимости осуществляли с помощью монитора Tof-Gard (Organon Teknica). С помощью персонального компьютера в реальном масштабе времени проводился спектральный анализ ЭЭГ в полосе частот от 1 до 24 Гц с вычислением средних мощностей в полосах 1-4, 4-8, 8-12, 12-18 и 18-25 Гц, а также средней частоты и частоты правого края. Через последовательный интерфейс компьютер каждую минуту собирал одновременно данные об артериальном давлении и сатурации гемоглобина артериальной крови. Вместе с комментариями анестезиолога, выбираемыми из меню, эти данные составляли автоматическую компьютерную анестезиологическую карту. После операции к цифровому файлу динамики параметров кровообращения, сатурации и спектрального анализа ЭЭГ припаивался синхронизированный по времени файл поминутной динамики скоростей инфузии, вычисленных концентраций в центральном компартменте и эффективной концентрации пропофола, который получали скидывая информацию из памяти автоматического шприца Vial Master TCI с использованием программы Terminal WINDOWS. Полученный файл в формате Excel использовали для статистического анализа.

Результаты


           Первая проведенная на своём коллеге анестезия показала, что рекомендуемая целевая концентрация пропофола у пациентов после премедикации в 4 мкг/мл с длительностью индукции 90 секунд приводит к кратковременному резкому снижению артериального давления на 70 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем. Это снижение было быстрообратимым после назначения более низкой целевой концентрации пропофола и струйной инфузии 5% глюкозы. В дальнейшем мы стали подходить более осторожно к выбору целевой концентрации, учитывая эффект премедикации, состояние пациента, растянули время индукции до 5 минут и предваряли индукцию быстрой инфузией 300- 400 мл 5% глюкозы.

           Целевые концентрации на индукцию в среднем составили 3.0 мкг/мл (от 2 до 3.9). Доза пропофола до интубации составила 140.5 мг. Больные спокойно засыпали через 3-4 мин после начала инфузии пропофола при достижении вычисляемой концентрации в центральном компартменте (СV1) 2.9 мкг/мл (от 1.2 до 3.9). В это время эффективная концентрация (СVЭ) составляла 1.4 мкг/мл (от 0.9 до 3.0). Целевая концентрация пропофола во время поддержания анестезии в среднем составила 2.6 мкг/мл (от 1.3 до 3.3), уменьшаясь до 1.5 мкг/мл (от 0.8 до 2.2) после интубации до разреза кожи, к концу операции и увеличиваясь до 4 мкг/мл (от 1.7 до 6) на основном этапе операции. Длительность инфузии пропофола составила в среднем 91 мин., доза 703 мг.

           Таким образом, расход препарата составил в среднем 475 мг/час или 6.5 мг/кг/час.

           СV1 пробуждения больного составила в среднем 0.9 мкг/мл, СVЭ - 1.0 мкг/мл.

           Контроль релаксации с помощью монитора Tof-Gard и контроль времени пробуждения системой "Diprifusor" TCI делали пробуждение больных комфортным. Если диагностировалась остаточная релаксация, мы назначали минимальную целевую концентрацию пропофола в крови и только после достижения TOF 75% останавливали инфузию его. После восстановления адекватного по газоанализу самостоятельного дыхания у больного удалялась лярингеальная маска или проводилась экстубация. Через одну-две минуты больной начинал ориентироваться и уже был в состоянии вспомнить номер своего домашнего телефона. Ни в одном случае при переводе на дыхание окружающим воздухом SpO2 не снижалось ниже 95%. Состояние больных после операции было настолько удовлетворительным, что позволяло после часового пребывания в палате пробуждения переводить их, минуя отделение интенсивной терапии в палату общехирургического отделения. В послеоперационном периоде в течение 2-3 часов сохранялась сонливость, но голова, по словам больных "была светлой". Только у двух больных отмечена тошнота, а у одного однократная рвота.

           Практическая работа с ИЦК показала, что применение венозной канюли 20G - иногда создаёт высокое сопротивление с появлением алярма - окклюзия.

           При отсутствии одноходового клапана необходимо подсоединять "Diprifusor" TCI через трёхходовой краник, одеваемый непосредственно на внутривенную канюлю для минимизации мертвого пространства и возможного неточного вычисления концентрации препарата в крови во время прерывания инфузии при смене флакона(14).

           Довольно важным критерием любой анестезии является её стоимость. На Российском рынке при стоимости ампулы дипривана около 7 долларов, один час анестезии ИЦК стоит более 15 долларов в час. “Более” является следствием кванта пропофола в 50 мл. Если Вам необходимо на всю анестезию 52 мл пропофола, Вы должны использовать две ампулы- шприца "Diprivan" Pre-Filled Syringe.

Динамика артериального давления и частоты пульса была характерной для анестезии пропофолом. Даже растянутая индукция с низкой целевой концентрацией пропофола сопровождалась снижением артериального давления на 20-30 мм рт. ст. и уменьшением частоты сердечных сокращений на 10-15 уд в мин. Интубация или установка лярингеальной маски вызывали подъём давления на 10-15 мм рт. ст.. Через 15-20 минут после интубации давление стабилизировалось на уровне 10-15 мм рт. ст. ниже исходного уровня. Артериальное давление возвращалось к исходному только с окончанием анестезии.

           Индукция пропофолом по целевой концентрации сопровождалась увеличением спектральной мощности в частотных диапазонах от 1 до 10 Гц, появлением характерной бимодальности спектра мощности ЭЭГ и уменьшением частоты правого края без изменения средней частоты. Такие характерные для анестезии пропофолом изменения спектральных характеристик были описаны нами ранее (1995 г 24). Однако впервые стало возможным сопоставить эти изменения с концентрацией пропофола в крови и мозгу. Проведенный корреляционный анализ по массиву данных после выключения инфузии пропофола (6 пациентов,146 пар сравнения) СV1 и СVЭ с параметрами спектрального анализа ЭЭГ показал, что наиболее значимый коэффициент корреляции (r=-0.64) имеется между СVЭ и частотой правого края. Эта отрицательная зависимость наглядно представлена на рисунке 4.


Рис. 4. Динамика частоты правого края спектра мощности ЭЭГ и вычисленной (СV1) и эффективной концентрации (СVЭ) пропофола у больной Г. (и/б 402524) во время анестезии пропофолом по целевой концентрации.

Однако на всём массиве данных, когда концентрация может увеличиваться до значений 3.5 мкг/мл, зависимость частоты правого края от эффективной концентрации (СVЭ) пропофола линейна только при значениях концентрации от 0 до 2.0 мкг/мл (Рис 5).

 


Рис 5. Зависимость частоты правого края от эффективной концентрации пропофола.

 

Обсуждение и заключение


           Таким образом, тотальная внутривенная анестезия с инфузией пропофола по целевой концентрации - это легко управляемая анестезиологом, комфортная для больного анестезия. Определённой проблемой остаётся гипотензивная реакция во время индукции. Стратегия управления для минимизации гипотензивного действия пропофола во время индукции складывается из объёмной нагрузки для компенсации возможного венодилятирующего действия пропофола. У наших больных после премедикации, на фоне несомненного потенцирующего действия фентанила (22) первичная целевая концентрация пропофола должна быть снижена до 3 мкг/мл. Индукцию рекомендуется удлинить до 5 минут. После засыпания больного целевую концентрацию пропофола сразу нужно уменьшить до значений эффективной концентрации плюс 10%.

           Поддержание анестезии при ИЦК основывается на выборе анестезиологом целевой концентрации пропофола на основе фармакодинамической реакции пациента. В основном это управление по динамике артериального давления, частоты пульса или движениям больного при анестезии без релаксантов. Однако анализ зависимости частоты правого края спектра мощности ЭЭГ от эффективной концентрации пропофола позволяет предположить, что глубина сна после достижения пропофолом концентрации в мозгу около 2.5 мкг/мл далее по мере увеличения её не изменяется. Увеличивая целевую концентрацию пропофола, анестезиолог увеличивает концентрацию препарата на рецепторах системы кровообращения и блокирует гипертензионную реакцию, используя определённое депрессивное действие пропофола на гемодинамику. Использование высоких доз фентанила возможно, но теряется все преимущество комфортного, быстрого выхода из анестезии характерного для ИЦК. Определенные надежды связываются с появлением короткодействующего мощного опиоида - ремифентанила. Первые проведенные нами анестезии с инфузией пропофола по целевой концентрации 3 мкг/мл и ремифентанила со скоростью 15 мкг/кг/час наряду с высокой стабильностью кровообращения характеризовались быстрым пробуждением больных без депрессии дыхания. Сейчас многими фирмами ведутся работы по созданию комплексных систем инфузии ряда препаратов по целевой концентрации. Фирма Braun (Германия) предполагает в апреле 1999 года выпустить автоматический шприц для инфузии по целевой концентрации пропофола, ремифентанила и мивакрона. Все это свидетельствует о перспективности дальнейшей работы в области применения систем ИЦК и необходимости внедрения их в практику Российского Здравоохранения.

Библиография:

1.     Roberts F.L. et al.: Induction and maintenance of propofol anaesthesia: a manual infusion scheme. Anaesthesia 1988; 43                     (Supplement): 14-7.
2.     Milligan K.R. et al.: Propofol anesthesia for major thoracic surgery. J Cardiothorac Anest 1990;4:323-5.
3.     Cartwright D.P.: Propofol in patients susceptible to malignant hyperpyrexia [Letter]. Anaesthesia 1989;44:173. 1.
4.     Trapp D. et al.: Input of volatile anaesthetics into the atmosphere and their fate. Br J Anaesth 1998; v 80 (Suppl. 2): A1.
5.     Трекова Н.А.: Анестезиологические аспекты профилактики цитогенетических эффектов ингаляционных                             анестетиков. Дисс. докт., Москва, 1986.
6.     Brown B.R.: Inhalational anaesthetics and hepatotoxicity: an update. Acta Anaesthesiol Scand 1991;35:42-3.
7.     Frink E.J. et al.: Plasma inorganic fluoride with sevofluran anesthesia: correlation with indices of hepatic and renal function.                 Anesth Analg 1992;74:231-5.
8.     Breheny F.X.: Inorganic fluoride in prolonged isoflurane sedation. Anaesthesia 1992;47:32-3.
9.     Raftery S., Sherry E.: Total intravenous anaesthesia with propofol and alfentanil protects against postoperative nausea and                     vomiting. Can J Anaesth 1992;39:37-40
10.   Sear J.W.: Continuous infusions of hypnotic agents for maintenance of anaesthesia. In: Kay B, ed. Total intravenous anaesthesia.
        (Monographs in Anaesthesiology, Vol.21). Amsterdam: Elsevier Science Publishers,1991:15-55.
11.     Kanto J., Gepts E.: Pharmacokinetic implications for the clinical use of propofol. Clinical Pharmacokinetics 1989; 17:308-26.
12.     Schuttler J, Schwilden H, Stoeckel H.: Pharmacokinetics as applied to total intravenous anaesthesia. Anaestesia 1983;                            38(suppl): 53-6.
13.     Gentry W.B. et al.: Effect of infusion on thiopental dose response relationship: assessment of a pharmacokinetic-                                        pharmacodynamic model. Anesthesiology 1994; 82: 316-24.
14.     Engbers F.: Practical use of " Diprifusor" systems. Anaesthesia 1998; (Suppl. 1): 28-34.
15.     Davidson J.A. et al.: The effective concentration 50 for propofol with and without 67% nitrous oxide. Acta Anaestheiol Scand                    1993;37:458-64.
16.     Engbers F.: Target controlled infusion in practice. Eur J Anaesth 1995; 12(suppl 10):88-90.
17.     Ausems M. et al.: Comparison of a computer-assisted infusion versus intermittent bolus administration of alfentanil as a                            supplement to nitrous oxide for lower abdominal surgery. Anaesthesiology 1989; 71:A273.
18.     Chaudri S. et al.: Induction of anaesthesia with propofol using a target-controlled infusion system. Anaesthesia 1992; 47: 551-3.
19.     Grimaud J.C. et al.: Propofol anesthesia for colonoscopy: comparison of manual administration with target control infsion (TCI).            Gastroenterology 1995;108:A16.
20.     Russell D. et al.: Manual versus target controlled infusion: a comparison of the quality of anaesthesia achieved by the infusion of            propofol using manual or target-controlled systems. Br J Anaesth 1995; 74: A275.
21.     Newson C. et al.: Propofol sedation: use of infusion pumps versus manual administration. Anaesthesiology 1993; 97:A3.
22.     Vuyk J.:TCI: Supplementation and drug interactions. Anaesthesia 1998; (Suppl. 1): 35-41.
23.     Kenny G. N. C. and Sutcliffe N.P.: Target-Controlled Infusion: Stress Free Anesthesia?. J Clin Anesth 1996; 8 (3S) : 15S-20S.
24.     Бунятян А. А., Флёров Е. В. и др.: Мониторно-компьютерная система анестезиолога на основе персонального
                    компьютера (2-летний опыт разработки и эксплуатации). Анестезиология и реаниматология № 2 1995г. стр. 62-66.